巴斯德疫苗是几价疫苗(赛诺菲巴斯德疫苗)

导语

大家好。

疫苗行业四巨头》系列是苗通工作室做的一个疫苗行业主要参与者的企业回顾类系列。

从全球销售额来看,英国的葛兰素史克、美国的默克和辉瑞、法国的赛诺菲巴斯德,四家巨头合计占据了全球90%以上的市场份额,处于绝对垄断地位。

今天,我们聊聊最后一位登场的赛诺菲·巴斯德公司,以及狂犬病疫苗的发明者路易·巴斯德先生。

巴斯德疫苗是几价疫苗(赛诺菲巴斯德疫苗)

人用疫苗领域的领先者-赛诺菲·巴斯德

赛诺菲·巴斯德公司隶属于法国头号制药巨头赛诺菲·安万特集团,是其旗下的疫苗业务分支。

2021年,赛诺菲集团合计实现377.61亿欧元的营业收入,其中巴斯德公司的疫苗业务贡献了63.23亿欧元,占集团整体营收的16.74%,集团的其他收入来源包括制药业务269.70亿欧元(占比71.42%),以及消费者保健业务44.68亿欧元(占比11.83%)。

历史上著名的多种疫苗产品,包括狂犬病疫苗、流感疫苗以及灭活脊髓灰质炎疫苗的发明都与其有关,而路易·巴斯德先生也是微生物导致疾病感染的发现者,还因此挽救了当年法国的支柱产业葡萄酒。目前,巴斯德公司有近20种疫苗产品在售,还有数十条新品研发管线。

巴斯德疫苗是几价疫苗(赛诺菲巴斯德疫苗)

关于赛诺菲·巴斯德的故事很多,其中最具代表性的就是巴斯德实验室的创始人路易·巴斯德与早期狂犬病疫苗的故事了,这一期我们就来讲讲这个100多年前的创举。

谁是首创?盖尔提与巴斯德的争论

很多文章及影视作品都讲述了路易·巴斯德与狂犬病疫苗的故事,但却鲜有人提及比他更早的一位狂犬病研究先驱,皮埃尔-维克多·盖尔提。

盖尔提最早发现在绵羊和山羊的颈部注射带有狂犬病毒的疯犬唾液以后,这些羊并没有发病,而且以后也不会被病毒感染,但在其他部位注射病毒的实验动物则死于狂犬病发作,于是产生了通过给反刍动物颈部注射病毒以达到免疫效果的概念,1881年他将自己的一系列研究报告给了法国科学院。

一年以后,巴斯德先生发表报告说在狗身上以静脉注射的方式注入病毒,狗也存活了下来,并反驳盖尔提的结论并不准确。

虽然盖尔提表达的重点是绵羊和山羊可以通过颈部注射病毒实现免疫,而不是狗不能通过静脉注射实现免疫,因为他从未用狗做过实验。但巴斯德先生用狗的例子否定了盖尔提对羊的实验成果,以致于在那以后很长一段时间,盖尔提都对此事无法释怀,并写进了自己的著作《传染病论》中。

盖尔提比巴斯德小了24岁,用中国的说法是小了整整两轮,当时的巴斯德在法国科学界很有威望,以致于当时很多人都忽略了盖尔提的贡献,直到1907年他才被邀请获得次年的诺贝尔奖的提名,但不幸的是1908年4月盖尔提与世长辞,也与诺奖无缘了。

说句题外话,在研究界学术界偏见也是普遍存在的,权威的,资深的无形之中就会比那些有想法,但是资历浅的具有“优势”。

讲究真理和爱的世界固然美好,但是人的偏见构成了这个真实的社会。

临床前研究,狗与兔子的贡献

巴斯德在研究所里最主要的搭档是一位叫埃米尔·鲁(Emile Roux)的医生,巴斯德不是医生,所以很多注射工作都需要鲁医生来完成。

他们一开始通过从狗身上获取狂犬病毒,注射进兔脑,然后再让兔子传给其他兔子,从而观察病毒通过兔子之间传代后,兔子发病死亡的时间间隔变化,判断病毒毒性的变化情况。发现传代到一定程度后,被注射病毒的兔子都会固定在7天后死去,于是他将这种病毒称为“固定毒”。

完成兔子之间的传代研究之后,研究所开始了跨物种的传播研究,从狗传给兔子,从兔子传给猴子。

这里还要说个题外话,在人类生物医药事业发展的路上,数不清的实验动物付出了生命的代价,随着基因工程技术的发展,希望这种对人类有意义、对动物残忍的事情会越来越少。

通过跨物种的传播研究,巴斯德发现了一个重大成果,狂犬病毒从一个物种传到另一个物种后,发病越来越晚,也就是病毒的毒性会越来越弱,他似乎看到了制备疫苗的曙光。因为灭活疫苗与减毒活疫苗的理论基础,就是将毒性弱到不会致病或者完全没有毒性、但又足以引起免疫反应的病毒,注射进人体,从而让人体对该病毒产生免疫。

但这种办法的难度,就在于如果病毒毒性太弱,可能无法引起人体的免疫反应,而“固定毒”的毒性又太强,无法确定其是否会使接种者患上狂犬病而丧命。

然而,很多重大发现往往都源于偶然的机会,但这却需要一双善于发现的眼睛。

第一支疫苗横空出世

当时,鲁医生正在研究注入狂犬病毒后的兔脑,他将兔延髓放入培养瓶,这种培养瓶有两个开口,上面的开口放上棉球,下面可以通风。巴斯德发现了这些装置的好处,他将注射了狂犬病毒的延髓放入瓶中并标上放入日期,每个瓶子间隔一天的暴露时间。如此,他就得到了因干燥时长不一而毒性不同的制剂。

巴斯德的想法是,从放置时间最长的延髓开始注射给狗(放置15天后病毒已经失去了活性),然后再注射放置少一天的延髓,依此类推,最后注射只放置过一天、毒性较强的延髓,让机体逐渐适应从而产生免疫反应,这样能够避免因为一开始注射的病毒毒性太强从而致病的风险。

他发现,接受注射的实验动物不仅活了下来,而且还能对后来直接注射到其脑部或者皮下的病毒感染产生免疫。于是,人类历史上第一支狂犬病疫苗诞生了。

突如其来的临床实验

但到目前为止,巴斯德还只在动物身上达到了免疫的目标,他没有信心在人身上会产生同样的效果,而一旦失败,因为狂犬病的致死率是100%,他就相当于杀死了参与接种实验的受试者。因此,面对人类的临床实验迟迟没有开展。

1885年7月6日,一个名叫约瑟夫·梅斯特的9岁男孩被父母带到了位于巴黎的巴斯德研究所,他在三天前被疯狗咬伤,伤口多达10几处,母亲听说巴斯德在研究狂犬病,就带着孩子过来碰碰运气。

但这种疫苗在人身上的效果并不确定,研究所的鲁医生一直反对接收孩子进行治疗。但如果不进行救治,小男孩就必死无疑。巴斯德决定一试,于是他绕过鲁医生,而是找到了当时的医学院院士雅克-约瑟夫·格朗诗(Jacques-Joseph Grancher)博士来帮他完成注射,并得到了后者的支持。

于是,按照给狗注射的程序,格朗诗医生先给小约瑟夫注射放置了15天的兔延髓,以后每天注射毒性更强一点的兔延髓,并在最后注射了只放置1天的兔延髓,其间小约瑟夫也出现过一些发热等不良反应,但并无大碍。

因为狂犬病从被咬,到病毒传导至脑部从而发病,经历的潜伏期一般较长,等了足足三个月后,小约瑟夫仍然非常健康,大家终于松了一口气,他也成为使用狂犬疫苗救治的第一个狂犬病患者。

在治疗期间,小约瑟夫与巴斯德先生和团队也建立了充分的信任和友谊,他后来成为了研究所的守门人。1940年,纳粹占领巴黎后,德国人逼迫他打开巴斯德先生地下墓室的大门,他却宁死不屈,愤然自杀,守护了尊严。

而根据法国国家图书馆公开的巴斯德笔记,实际在小约瑟夫之前,巴斯德团队已经将疫苗用在了两个病人身上。

1885年5月,一个名为吉拉德的病人一个多月前被狗咬伤,当时他用传统的烧灼方法进行了治疗,但后来出现了狂犬病的一些典型症状,于是被诊断为狂犬病。

巴斯德团队在他身上进行了第一次人体临床实验。本来的计划是在2天内为吉拉德注射6针疫苗,但当晚实验即被政府叫停。

第二天,吉拉德就开始出现严重的不良反应,病情恶化,但到了第6天,情况开始好转,并最终全愈,巴斯德也声称是他的疫苗治愈了吉拉德的狂犬病。

站在今天的视角来看,吉拉德当时的狂犬病其实是误诊,只是我们所说的恐狂症,如果他当时真的感染了狂犬病,时隔那么久才打疫苗是很难产生效果的,而他后续几天的情况恶化则是对疫苗成分的不良过敏反应所致。

时隔一个月,巴斯德收治了第2个病人,一个11岁的小女孩朱莉。她在5月初被自己养的小狗咬伤了嘴唇,后来出现头痛、恐水等狂犬病的典型症状,被咬40多天后才被送到医院,并被确诊为狂犬病。巴斯德为朱莉注射了放置过14天的延髓,而后又注射了毒性更弱的延髓,但不幸的是第2天小朱莉就因狂犬病去逝了。

巴斯德认为是免疫程序有问题才导致小朱莉去逝的,因此前面我们提到后来给小约瑟夫的免疫程序正好是相反的,注射病毒的毒性改为由弱到强。

但实际上,小朱莉的离开并不一定是因为疫苗的问题,狂犬病毒是感染脑部使人发病的,小朱莉被咬的地方离脑非常近,因此潜伏期会比较短,而且她被送去医院前已经被咬40多天,且已出现明显发病症状。这种情况即使在今天的医疗条件下,医生们大概也无力回天,而小约瑟夫是被咬几天就去接受了治疗,情况完全不一样。

结语

今天,狂犬病似乎已经离我们越来越远,疫苗技术也经过了百余年的迭代发展,基本可以百分之百的预防狂犬病,但对于狂犬病的治疗却一直没有质的突破,感染发病后致死率仍然达到100%。

随着宠物文化的普及,接触病毒的风险点也越来越多,我们也呼吁养宠物的人们为自己家的毛孩子及时接种疫苗,既可以保护他们,也保护自己和家人。

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