青黛的功效与作用与副作用带状疱疹输液怎么治疗(青黛的功效与作用与副作用白矾)

青黛的功效与作用与副作用带状疱疹输液怎么治疗(青黛的功效与作用与副作用白矾)

青黛是一种干粉、团块或颗粒,由日本刺五加、红蓼或板蓝根的叶或茎制成。它有着悠久的医学历史。唐代用于缓解婴儿营养不良、消瘦和杀虫。《本草纲目》说它可以“退烧、吐血、咯血、斑疮、阴疮、杀虫”。现代药理研究表明,青黛具有抗肿瘤、抗菌、镇痛、抗炎等作用。它已被用于治疗银屑病【1】、特应性皮炎【2】、急性早幼粒细胞白血病【3】和溃疡性结肠炎(UC)】【4】。国家药品监督管理局的官方网站上有一些青黛复方药物,包括复方青黛片、复方青黛胶囊、复方青黛丸、竹黄散和西莱散。

UC是一种慢性肠道炎症性疾病,病程长,复发率高。其病因涉及遗传易感性、环境因素、肠道菌群失调、肠粘膜免疫反应异常等方面[5]。在中国和日本,青黛单一药物或其复方制剂已被用于治疗UC,并取得了显著疗效。青黛散【6】、奎杰灵【7】、清肠温中方【8】、复方苦参汤【9】、红藤合剂【10】和清肠栓【11】可以煎剂、胶囊、栓剂或灌肠的形式治疗UC,可以改善腹痛、大便松弛、腹胀、大便脓肿和血液等临床症状,促进肠粘膜的愈合。在日本,UC通常通过口服青黛进行治疗,即使在常规药物无效的患者中也显示出显著的疗效【12-13】。

动物实验研究还表明,青黛和靛玉红是青黛的有效成分,可以治疗UC,减少炎症细胞的浸润,修复肠粘膜损伤[14]。虽然青黛对UC的疗效已被证实,但其药理机制尚未系统总结。因此,本文综述了近10年来青黛对溃疡性结肠炎的药理作用及其机制,以期为临床合理用药和开发抗溃疡性结肠炎新药提供依据。

1消炎药

UC是一种慢性非特异性炎症,主要累及乙状结肠和直肠。粘膜和粘膜下层受损,患者的肠道病变组织显示持续炎症[15]。青黛治疗UC的抗炎机制主要是抑制炎症因子的表达和炎性体的形成,减轻炎症细胞在结肠组织中的浸润。

1.1抑制炎症因子表达

体内动物实验表明,在1.0%~1.3%右旋糖酐硫酸钠(DSS)诱导的小鼠结肠炎模型中,在饲料中加入约7.5 g·kg-1青黛,在自由饮食中给药10天,可改善结肠炎小鼠的体重减轻、腹泻和直肠出血,其疗效优于5-氨基水杨酸阳性对照组。

检测炎症相关指标。结果发现,青黛可抑制给药后基质金属蛋白酶(MMP)-3、白细胞介素(IL)-6、趋化因子配体-2、前列腺素内过氧化物酶-2、金属蛋白酶组织抑制剂-1(TIMP1)、MMP-9等炎症相关基因的表达;抑制结肠促炎因子γ-干扰素γ、IFN-γ)、IL-17、肿瘤坏死因子α(肿瘤坏死因子α、TNF-α)和IL-1β,以及血清促炎因子IL-6、IL-8、TNF-α水平;上调血清中抗炎细胞因子IL-10的表达水平【16】。

1.2抑制炎性小体激活

网络药理学和分子对接实验表明,芳香烃受体(AHR)是靛蓝、靛玉红和色胺的靶点,靛蓝是靛蓝的主要成分[17]。研究表明,AhR可以通过抑制核苷酸结合域样受体家族蛋白域3(NLRP3)的转录来激活,它对NLRP3炎症体的激活起到负调节作用[18]。NLRP3炎性体由NLRP3、凋亡相关微粒蛋白和半胱氨酸蛋白酶-1组成,可导致前体IL-1β和IL-18分别转化为活性形式并诱导细胞死亡。Wt161是一种针对NLRP3炎症体的抑制剂,已被证明可以缓解炎症性肠病【19】。

在体外细胞实验中,青黛通过激活ahr/细胞色素P450(CYP450)亚酶CYP1A1信号通路和抑制NLRP3炎症体的激活来减轻炎症,用脂多糖g·ml-1诱导10μLoVo细胞24小时,建立肠上皮细胞炎症模型。分别用0.5 mg·ml-1青黛和1 mg·ml-1柳氮磺胺吡啶干预24和48小时。与模型组相比,干预后青黛上清液中炎症因子IL-1β、IL-6和IL-18含量显著降低,IL-10和IL-22含量显著升高。同时,它可以显著下调NLRP3和半胱氨酸蛋白酶-1的蛋白和mRNA表达,并显著上调AHR、CYP1A1蛋白和mRNA的表达【20】。

1.3抑制中性粒细胞迁移和浸润

中性粒细胞在先天免疫中起着重要作用,是抵抗病原体的第一道防线。然而,在身体的非平衡状态下,中性粒细胞浸润和随后的激活可促进组织损伤,并参与炎症和自身免疫性疾病。在UC疾病的过程中,中性粒细胞弹性蛋白酶和髓过氧化物酶(MPO)可以促进中性粒细胞胞外陷阱的形成,维持和增强炎症损伤[21]。在UC患者的结肠活检样本中,还发现结肠粘膜中中性粒细胞数量的增加与不良预后有关[22]。青黛在UC中的抗炎机制与减少中性粒细胞向肠固有层的迁移和浸润有关,从而减少炎症因子的表达。

动物体内实验研究表明,在3.5%dss诱导的大鼠结肠炎模型中,将青黛颗粒制成生理盐水混悬液,分别灌胃4.2、8.4、16.8g·kg-1,连续7d,以5-氨基水杨酸为阳性对照药。结果表明,青黛颗粒可降低结肠组织α、IL-1β和IL-18中的炎症因子IL-1,并降低MPO活性,可用于评估结肠组织中性粒细胞浸润情况【23】。

此外,在DSS诱导的小鼠UC急性模型中,将青黛溶解在羧甲基纤维素钠中,给予455 mg·kg-1 Ig 7天,并使用美沙拉秦作为阳性对照药物。结果与模型组相比,青黛能显著降低肠固有层中性粒细胞比例,增加肠系膜淋巴结中性粒细胞比例,降低结肠组织TNF-α、IL-6和MPO含量[24]。

促进肠粘膜愈合

肠上皮层、粘液层、肠道菌群和免疫细胞共同构成肠粘膜屏障,可以防止宿主受到致病性感染和持续暴露的炎症刺激。在慢性炎症的刺激下,UC患者的肠粘膜出现充血、水肿和溃疡糜烂。在2015年进行的一项单中心开放标签前瞻性试验中,20名中度UC患者每天口服2克青黛胶囊,持续8周,以研究其临床疗效和安全性(如果使用时间超过12周且剂量稳定超过4周,则允许使用硫嘌呤)。内窥镜检查和粪便潜血试验结果表明,口服青黛胶囊可以提高中度UC的缓解率,促进粘膜愈合,改善粪便潜血[25]。

一项多中心双盲临床试验表明,86名活动期UC患者每天服用0.5、1.0、2.0克青黛胶囊或安慰剂,持续8周(其中12名患者入院时接受糖皮质激素治疗)。与安慰剂组相比,三个靛蓝治疗组均有疗效,临床缓解和粘膜愈合的患者比例显著增加[26]。动物实验探索了青黛促进肠粘膜愈合的机制,并表明紧密连接蛋白和转化生长因子-β(transforminggrowthfactor-β,TGF-β)/Smad和ahr/il-22途径可能参与了这一过程。

2.1增加紧密连接蛋白的表达

在1.2%dss诱导的小鼠结肠炎模型中,将青黛粉悬浮在水中,并给予120 mg·kg-1 Ig 10天。通过检测上皮屏障相关分子的表达,发现靛蓝和模型组之间的claudin-1、黏蛋白-1和黏蛋白-13的表达没有显著差异【27】。

然而,一些研究表明,在3.5%dss诱导的大鼠结肠炎模型中,将靛蓝颗粒悬浮在生理盐水中,可增加结肠炎模型大鼠结肠粘膜中的闭塞素含量,并可促进血清和结肠中血管内皮生长因子和内皮生长因子的表达,分别为4.2、8.4、,16.8 g·kg-1青黛灌胃7天,并以5-氨基水杨酸作为阳性对照药物,修复结肠粘膜损伤,但其机制尚不清楚[23]。

2.2 TGF-β/Smad信号通路的激活

TGF-β是一种多效性细胞因子,TGF-β/Smad信号通路调节粘膜免疫反应,促进组织修复。这是治疗UC的关键目标【28】。袁志伟等[29]进行的体内动物实验表明,青黛可能通过TGF-β/Smad信号通路抑制炎症反应并促进粘膜修复。采用5%dss给药7d建立UC大鼠模型。青黛组和美沙拉秦阳性对照组每天给予0.27 g·kg-1青黛悬浮液或0.1 g·kg-1美沙拉秦溶液,持续7天。与模型组相比,青黛组和美沙拉秦组的疾病活动指数降低,结肠组织损伤明显改善,腺体排列整齐,炎性细胞浸润明显减少;青黛组结肠组织TGF-β、Smad 2、Smad 3、p-Smad 2/3蛋白表达增加,TGF-β、Smad 3 mRNA表达增加。

2.3激活ahr/il-22信号通路

IL-22可以刺激炎症性肠病中抗菌肽和粘蛋白的表达,促进上皮细胞再生,增强粘膜屏障的完整性。体内动物实验表明,青黛促进肠粘膜愈合的效果与ahr/il-22途径的激活密切相关【27】。在1.2%dss诱导的小鼠结肠炎模型中,青黛水溶液混悬液给予120 mg·kg-1 Ig 10天,可增加产生IL-10的cd4+t细胞和产生IL-22γt+细胞的CD3 ror,从而上调肠固有层单核细胞中IL-10和IL-22的mRNA水平;然而,肠系膜淋巴结和脾脏中IL-10、IL-22和CYP1A1的mRNA表达水平没有显著差异,表明青黛可以通过吸收后直接与粘膜免疫细胞结合在固有层中发挥作用,但在肠系膜淋巴结和脾脏等远处器官中不起作用。

然而,在1.2%dss诱导的AHR缺乏小鼠结肠炎模型中,大剂量青黛(600 mg·kg-1)和青黛(300 mg·kg-1)水溶液混悬液灌胃7天不能改善AHR缺乏小鼠的结肠炎症状;与野生小鼠相比,青黛和青黛不能增加AHR缺陷小鼠脾细胞中IL-10、IL-22或颗粒酶B的表达水平,表明青黛修复肠粘膜损伤和减少出血的机制可能与通过AHR激活IL-22途径有关[27]。

3调节免疫稳态

肠固有层淋巴细胞和上皮内淋巴细胞构成肠粘膜的免疫屏障,这种免疫稳态在慢性炎症的情况下会被打破。在UC患者中,cd3+树突状细胞(DC)产生调节细胞(Treg)的能力受损,但它可以诱导th1/th2/th17反应[30]。检测了24例UC患者和17例健康志愿者外周血cd4+T细胞亚群的比例。发现病例组的Treg细胞比例低于对照组,Th2和Th17细胞比例高于对照组,Treg/Th2和Treg/Th17明显低于对照组【31】。

青黛对UC的治疗效果与T细胞亚群的比例有关。在2%dss诱导的急性结肠炎小鼠中,具有th1/th17特征的细胞因子模式与UC患者相似。将青黛悬浮在羧甲基纤维素钠溶液中,给予0.5和1 g·kg-1 Ig 7天,并使用0.2 g·kg-1柳氮磺胺吡啶作为阳性对照药物。当检测肠系膜淋巴结中与Th1和Th17细胞相关的转录因子和细胞因子时,发现DSS可显著诱导小鼠结肠中IFN-γ、IL-17A和ROR-γT mRNA的表达,而靛蓝处理可显著降低其表达[32]。

在4%dss诱导的大鼠急性结肠炎模型中,给予78.75 mg·kg-1青黛悬浮液水溶液或157.5 mg·kg-1苦参和78.75 mg·kg-1青黛悬浮液Ig 7天,并以美沙拉秦作为阳性对照药物。研究发现,青黛或青黛和苦参可抑制Th17细胞分化的主要调节因子,如IL-6和TGF-β、RORγt。STAT3水平【33】。同样,体外细胞实验表明,在RORγT诱导的jukat T细胞对Th17的极化中,200μG·ml-1靛蓝或5 mmol·L-1色胺24小时可抑制Th17极化所需的几种细胞因子的mRNA表达【34】。

4肠道菌群的调节

在患有持续性炎症和免疫障碍的UC患者中,也存在肠道菌群失衡。肠道菌群在粘膜免疫中起着重要作用。可作为保护性生物屏障,抑制病原菌过度增殖和病毒感染;它通过激活肠上皮细胞表面的微生物相关分子模式来影响下游信号转导途径。研究表明,UC患者的肠道菌群结构将发生变化,主要表现在菌群的多样性和厚壁菌数量的减少[35]。

4.1促进抗菌肽的表达

再生基因(reg)家族蛋白参与胃肠道和全身炎症引起的疾病。在DSS诱导的结肠炎小鼠模型中,在结肠上皮β和Reg3γ的过度表达中发现了Reg3。体内动物实验证明,在1.2%dss诱导的小鼠结肠炎模型中,当靛蓝粉悬浮在水中并给予120 mg·kg-1 Ig 10天时,可上调小鼠结肠上皮细胞中抗菌肽reg1和REG3的mRNA表达水平【27】。

4.2调节植物种类和丰度

关于青黛对肠道菌群的调节作用的报道有限,这只涉及结肠炎的动物模型。动物体内实验表明,给予600 mg·kg-1青黛悬浮液Ig 7天,可增加4.5%dss诱导的大鼠肠道内瘤球菌1和丁酸菌的丰度。这两种细菌都能产生丁酸。丁酸作为结肠上皮细胞的重要能量来源,通过诱导编码紧密连接的基因,在维持肠屏障功能方面发挥重要作用,它可以通过游离脂肪酸受体-3和游离脂肪酸受体-2激活抗炎信号级联,调节肠粘膜的免疫功能[37]。

此外,200 mg·kg-1青黛混悬液对3%dss诱导的结肠炎小鼠的治疗作用可能与降低螺旋藻相对丰度和增加肠球菌相对丰度密切相关。螺菌通过糖酵解产生乳酸,通常在人和动物的胃肠道和粪便中检测到。已证实与IL-6、IL-1β、TNF-α、IFN-γ等促炎细胞因子有关。消化球菌不进行糖酵解,但可以发酵蛋白质、肽和氨基酸【38】。

动物体内研究表明,靛蓝、靛蓝和靛玉红可以调节DSS诱导的UC小鼠的肠道菌群结构,但效果不同。在3%dss诱导的小鼠结肠炎模型中,分别给予青黛200mg·kg-1、青黛4.76mg·kg-1和靛玉红0.78mg·kg-1灌胃7d,并以柳氮磺胺吡啶作为阳性对照药。与模型组相比,青黛、青黛和靛玉红增加了益生菌乳酸菌的丰度,而青黛和青黛降低了条件性病原体链球菌的丰度,青黛和靛玉红可以将有害细菌脱硫弧菌恢复到正常状态【14】。

5结论

青黛有着悠久的用药历史,在治疗UC方面显示出显著的疗效。其有效成分靛蓝和靛玉红在实验性结肠炎模型实验中也有改善症状的作用。本文综述了青黛及其有效成分治疗溃疡性结肠炎的药理机制。发现其作用机制广泛,在抗炎、促进粘膜愈合、调节肠道免疫稳态和调节肠道菌群等方面发挥着多重作用。在抗炎方面,青黛及其活性成分不仅可以直接抑制炎症因子的表达和炎症体的激活,还可以通过抑制中性粒细胞的募集和浸润来减轻炎症。青黛对粘膜愈合的促进作用与其增加紧密连接蛋白的表达有关,而促进TGF-β/Smad与ahr/il-22信号通路密切相关。同时,青黛还能抑制Th1和Th17细胞,调节T细胞亚群比例,维持肠道免疫稳态。此外,青黛及其活性成分可以促进抗菌肽的表达,增加益生菌,减少有害细菌的丰度,促进损伤的修复。青黛通过多种机制改善UC,但目前各方面的机制研究数量有限,值得深入探索。

靛蓝和靛玉红都是外源性和内源性AHR配体[39-40]。AHR在肠道免疫和非免疫细胞中广泛表达,在炎症、免疫和组织修复中发挥重要作用【41-42】。维持肠粘膜屏障功能和免疫稳态至关重要。它是治疗炎症性肠病的潜在靶点。Ahr/il-22信号通路已被证明参与了青黛对UC的药理作用,尤其是促进粘膜愈合。然而,AHR与青黛其他药理作用之间的关系尚不清楚。除了靛蓝和靛玉红红外光谱外,青黛还含有多种吲哚化合物,它们与靛蓝和靛玉红具有类似的药理活性[43]。但目前,内源性吲哚代谢对UC的影响以及外源性吲哚化合物对UC的药理机制尚不清楚,值得深入研究。此外,青黛中的各种化合物对UC的治疗效果是否存在差异,以及如何协同发挥功效,尚未完全描述,需要进一步探索。

利益冲突所有作者声明不存在利益冲突

游戏工作室,提供专业化运营,获得高回报!

关注公众号“币宇”

本文内容由互联网用户自发贡献,该文观点仅代表作者本人。本站仅提供信息存储空间服务,不拥有所有权,不承担相关法律责任。如发现本站有涉嫌抄袭侵权/违法违规的内容, 请发送邮件至 ssrs225@163.com 举报,一经查实,本站将立刻删除。
如若转载,请注明出处:https://www.chaoyi56.com/8061.html